Sorprendente variazione tra genomi di singoli neuroni dello stesso cervello

Sorprendente variazione tra genomi di singoli neuroni dello stesso cervello

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(Science Daily)

1 Novembre 2013. Un tempo si pensava che ha ogni cellula nel corpo di una persona possedesse lo stesso DNA e che il modo particolare in cui il genoma viene letto impartisce la funzione della cellula e definisce l’individuo. Per molti tipi di cellule del nostro corpo tuttavia, questa è una semplificazione eccessiva. Studi di genomi neuronali pubblicati negli ultimi dieci anni hanno evidenziato cromosomi extra o mancanti, o pezzi di DNA, in grado di copiare e incollare sé stessi su tutto il genoma.

L’unico modo per sapere con certezza che i neuroni di una stessa persona portano un DNA unico è quello della profilazione dei genomi di cellule singole, invece che di popolazioni cellulari di massa, il secondo metodo infatti produce valori medi. Ora , con il sequenziamento della singola cella i ricercatori del Salk Institute hanno dimostrato che le strutture genomiche di singoli neuroni si differenziano l’uno dall’altro, anche più del previsto. I risultati sono stati pubblicati su Science, 1 novembre.

“Contrariamente a quanto si pensava una volta, il corredo genetico dei neuroni nel cervello non sono identici, ma sono costituiti da un mosaico di DNA”, dice l’autore corrispondente Fred Gage.

Nello studio, condotto da Mike McConnell, un ex membro del Centro Crick Jacobs per la biologia teorica e Computazionale presso il Salk, i ricercatori hanno isolato circa 100 neuroni da tre persone. Gli scienziati hanno preso una prospettiva ampia dell’intero genoma – cercando larghi cambiamenti o duplicazioni del DNA chiamati CNVs (copy number variations – variazioni di numero di copia) – e hanno trovato che ben il 41% dei neuroni ha avuto un unico e massiccio CNVs nato spontaneamente, ovvero che non è stato passato da un genitore. Il team ha scoperto che le CNVs sono sparse in tutto il genoma.

La quantità minuscola di DNA in una singola cella deve essere chimicamente amplificata molte volte prima che possa essere sequenziata. Tecnicamente questo processo è molto impegnativo, infatti il team ha trascorso un anno ad escludere potenziali fonti di errore nel processo.

“Un bel po’ del nostro studio è consistito nel fare esperimenti di controllo per dimostrare che questo non è un artefatto”, afferma Gage. “Abbiamo dovuto farlo perché questa è stata una tale sorpresa – scoprire che i singoli neuroni nel cervello hanno un contenuto di DNA diverso”.

Il gruppo ha trovato una quantità simile di variabilità in CNV all’interno di singoli neuroni derivati dalle cellule della pelle di tre persone sane. Gli scienziati usano abitualmente cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) per studiare i neuroni viventi. Siccome le iPSCs sono derivate da singole cellule della pelle, ci si potrebbe aspettare che i loro genomi siano gli stessi.

“La cosa sorprendente è che non lo sono”, dice Gage. “C’è un rilevante numero di cancellazioni e ampliamenti nel genoma dei neuroni derivati da una linea iPSC.”

È interessante notare che le cellule della pelle sono geneticamente diverse, anche se non così tanto come i neuroni. Questo dato, insieme al fatto che i neuroni avevano CNV unici suggerisce che i cambiamenti genetici si verificano successivamente nello sviluppo e non sono ereditati o trasmessi dai genitori ai figli .

Ha senso che i neuroni hanno genomi più diversificati delle cellule della pelle, sostiene McConnell, che ora è assistente professore di biochimica e della genetica molecolare alla University of Virginia School of Medicine di Charlottesville . “La caratteristica dei neuroni è che, a differenza delle cellule della pelle, non si girano e interagiscono tra di loro” dice. “Esse formano grandi circuiti complessi, nei quali una cellula che ha CNV che la rendono diversa dalle altre può potenzialmente avere un’influenza diffusa nel cervello.”

CNV spontanei sono stati collegati al rischio di disturbi cerebrali come la schizofrenia e l’autismo, ma tali studi normalmente usano un pool di cellule del sangue. Come conseguenza, i CNV scoperti in queste ricerche riguardano molte, se non tutte le cellule, il che suggerisce che questi insorgono precocemente nello sviluppo.

Lo scopo della CNV in un cervello sano è ancora poco chiaro, ma i ricercatori hanno alcune idee. Le modifiche possono aiutare le persone ad adattarsi a nuovi ambienti incontrati nel corso della vita, o potrebbero aiutarci a sopravvivere una massiccia infezione virale. Gli scienziati stanno lavorando modi per alterare la variabilità genomica nei neuroni IPSC -derivati e stimolarli in modo specifico in laboratorio.

Le cellule con diversi genomi probabilmente producono RNA unici e quindi proteine. Tuttavia, per ora, solo una tecnologia di sequenziamento può essere applicata ad una singola cella.

“Se e quando più di un metodo può essere applicato a una singola cellula, saremo capaci di vedere se cellule con diversi genomi hanno diversi trascrittomi (l’insieme di tutti gli RNA in una cellula) in modi prevedibili”, dice McConnell.

Inoltre, sarà necessario sequenziare molte più cellule, in particolare, altri tipi di cellule, nota autore Ira Hall, un professore associato di biochimica e genetica molecolare presso l’Università della Virginia . “C’è ancora molto lavoro da fare per capire veramente a che livello noi pensiamo le cose che abbiamo trovato sono neurone- specifiche o associate a diversi parametri come l’età o il genotipo,” dice.

Altri autori dello studio sono Michael Lindberg e Svetlana Shumilina del Dipartimento di Genetica Biochimica e Biologia Molecolare presso l’Università della Virginia School of Medicine; Kristen Brennand, Icahn ora presso la Scuola di Medicina Mount Sinai di New York , Julia Piper, ora al Harvard University di Cambridge, Massachusetts , Thierry Voet e Joris Vermeesch del Center for Human Genetics , KU Leuven, Leuven, Belgio, Chris Cowing – Zitron del Laboratorio di Salk di Genetica , e Roger Lasken del J. Craig Venter Institute di San Diego.

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